世界华人消化杂志2001年9月15日第9卷第9期(总第89期)

栏目：专家述评

螺杆菌属及其相关性疾病

范学工；彭小宁

主题词：螺杆菌属/致病力；螺杆菌属/分离和提纯

0 引言

1982年澳大利亚学者Marshall和Warren首次从人胃粘膜组织中分离出幽门螺杆菌（H. pylori）. 目前，H. pylori作为人消化性溃疡、慢性胃炎的最重要病因，及与胃癌的 密切联系已为国际医学界所确认［1-35]. H. pylori的发现成为了胃肠疾病研 究史上的里程碑式事件，并由此激发了20年全球范围内的研究热潮. 已经明确，H. pylori代表一个新的菌属，除H. pylori外，从雪貂胃内分离到的螺旋型细菌被 正式命名为H. mustelae，是该菌属的第二位成员. 后又从平顶猴胃内分离到H. nemi strinae，从猫胃内分离到H. felis［36］. 迄今为止，已从各种哺乳动物和鸟类肝、肠、肾等部位鉴定出20余种螺杆菌［37]. 它们的致病潜能如何，与人类疾病关系臬，近来已引起研究者人的兴趣和关注.

1 胃内螺杆菌及其相关性疾病

1.1 分类及其宿主 目前已从人和其他动物的胃内鉴定出10种螺杆菌，其中8种是通过培养分离，另外2种未能成功培养［37］（表1）.

表1 胃内螺杆菌及其宿主

名称 主要宿主 标准株 主要疾病
H. acinonychis 豹 ATCC51101T 胃炎
H. bizzozeroni 狗 ATCC700030T ?
Candidatus Helicobacter bovis 牛 无 ?
H. felis 猫，狗 ATCC49179T 慢性胃炎，萎缩性胃炎，胃肿瘤
H. heilmannii 人，非人灵长类 无 急、慢性胃炎，胃溃疡
Candidatus Helicobacter suis 猪 无 ?
H. mustelae 雪貂 ATCC43772T 慢性胃炎
H. nemestrinae 猴 ATCC49396T  ?
H. pylori 人，猴 ATCC43504T 慢性胃炎，消化性溃疡，胃癌，胃淋巴瘤
H. salomolis 狗 CCUG37875T ?
H. suncus 麝 Kaz-1 慢性胃炎

H. heilmannii与Candidatus Helicobacter suis可能为同一细菌.

1.2 相关性疾病 近年来的研究发现，H. pylori 感染除了是人胃肠道疾病如消化性溃疡、慢性胃炎的重要病因外，还可能与胆道系统疾病、 心脑血管系统疾病、慢性胰腺炎、酒渣鼻、慢性荨麻疹、自身免疫性血小板减少性紫癜、儿童发育迟缓等有关. 与H. pylori感染不同，自然感染H. mustelae的雪貂发生以 单核细胞浸润为特征的胃炎，实验还证明H. mustelae可刺激胃上皮细胞增殖，感染H. mustelae的雪貂可发生胃癌、胃淋巴瘤［38，39]. 给无菌猫胃内灌注H. felis仅诱发轻微的胃炎，但实验感染H. felis小鼠在48wk～72wk内胃粘膜萎缩，无菌小鼠长期感染H. felis可产生胃淋巴瘤［40，41]. 已有研究发现H. acinonychis感染与豹胃炎相关［42］，但其病因学意义尚待阐明. 人感染H. heilmannii常出现胃炎，但胃炎程度却没有H. pylori感染严重，与H. pylori感染类似，H. heilmannii感染还可出现胃溃疡、胃腺癌、胃淋 巴瘤［43，44］. 最近报道有5例胃淋巴瘤患者通过抗H. heilmannii治 疗后得到缓解［45]. 但由于人群中H. heilmannii感染率低，其临床 意义还有待进一步评价. Candidatus Helicobacter bovis，H. nemestrinae，C andidatus Helicobacter suis，H. bizzozeroni和H. salomolis尚缺乏相关的 临床评价.

2  肠肝内螺杆菌及其相关性疾病

2.1 分类及其宿主 除了胃内有螺杆菌外，在人和其他哺乳动物及鸟类的肠肝内同样有螺杆菌存在，目前已报道达近20种［37］（表2）. 这些肠 肝内螺杆菌（Enterohepatic Helicobacter species，EHS）有与胃内螺杆菌相类似的形态 学和生理、生化特征.

表2  肠、肝内螺杆菌及其宿主

名称 主要宿主 标准株 主要疾病
H. bilis 小鼠，狗，人 ATCC51630T 多灶慢性肝炎
H. canis 狗，人 ATCC75140T 肠炎，慢性肝炎
H. cinaedi 人，仓鼠 ATCC35683T 急性腹泻，菌血症，关节炎
H. cholecystus 仓鼠 ATCC700242T 胰腺炎，胆管炎，肝炎
H. fennelliae 人 ATCC35684T 肠炎，菌血症
H. hepaticus 小鼠 ATCC51448T 急、慢性肝炎，肝细胞瘤，肝癌， 炎症性肠病
H. murudarum 大鼠，小鼠 ATCC49282T 胃炎
H. pamntenis 鸟，猪 ATCC51478T ?
H. pullorum 人，鸡 ATCC51801T 胃肠炎，慢性肝炎
H. canadensis 人 NLEP16143 腹泻
H. rodentium 小鼠 ATCC700285T ?
H. trogontum 大鼠 ATCC700114T  ?
H. typhlonicus 小鼠 MU96-1T 盲肠炎
H. mesocricetorum 仓鼠 MU97-1514T ?
Helicobacter sp. flexispira 羊，狗，人，小鼠 ATCC43966 慢性腹泻
H. mainz 人 ATCC51800 ?
H. westmeadii 人 无 ?

2.2 相关性疾病 越来越多的证据表明，这些EHS与人类及某些动物的胃肠炎，肝炎及肝癌的发生相关，其中5种EHS，即H. pullorum，H. hepaticus，H. bilis，H. cholecystus，H. canis与某些动物肝脏疾病有明确的关系［46］，而H. hepaticus（肝螺杆菌）最引人瞩目. 1994年分离发现的H. hepaticus是某些品系小鼠慢性肝炎、肝硬变、肝癌及炎症性肠病的病原因子之一，尤其是给健康小鼠胃内灌注H. hepaticus悬液，可成功复制出动物慢性肝炎和肝癌模型［47］，迄今已成为研究螺杆菌与肝病的最佳模型. 在对其致病机制进行研究中 发现，H. hepaticus感染导致A/JCr鼠中慢性活动型肝炎与Th1细胞介导的免疫反应有关［48]. 用PCR/SSCP方法检测了感染H.

hepaticus的A/JCr 小鼠肝脏肿瘤的ras和P53基因突变情况，结果没有发现一例有N-ras，K-ras，H-ras的外显子1和2及P53的5～8外显子发生突变，从而认为H. hepaticus可能不是直接损伤DNA，而是通过其他机制或作用于其他靶基因致瘤［49]. 还有研究发现感染H. hepaticus小鼠肝癌发生与周期素D1（cyclin D1）过表达引起的肝细胞异常增殖有关［50]. 用免疫组化和蛋白印迹方 法检测H. hepaticus感染A/JCr鼠肝病变的不同阶段，包括非瘤组织、癌前病变 肝组织和肝脏肿瘤组织以及年龄相关对照的EGF，TGF-α，cyclin D1，CDK4和C-Myc ，结果发现EGF，TGF-α在早期阶段就增高，在肿瘤组织中EGF明显增高，而cyclin D1、CDK4和C-Myc在所有感染的肝脏组织明显增高，在肝脏肿瘤组织中最高. 而cyclin D1/ CDK4复合物在肿瘤中也增高. 这提示生长因子、细胞周期蛋白、转录因子的共同作用可能在H. hepaticus相关性肝脏肿瘤的发病机制中具有重要的作用［51]. 最近报道发现40%慢性肝炎患者H. Hepaticus的血清反应呈阳性［52]. H. cholecystus与仓鼠的胰腺炎和胆管炎发生可能有关［53］. H. canis是从患腹泻的狗和患有胃肠炎的人粪便中分离的，但后来从正常猫的粪便中也分离出H. canis，因而其病因学意义有待阐明［54，55]. 智利人慢性胆囊炎的胆囊 粘膜与胆汁中有螺杆菌16SrRNA存在，测序证明为H. bilis，H. pullorum，Heli cobacter sp. flexispira［56]. 在原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝 硬变患叩母卧啾瓯局蟹⑾致莞司6SrRNA存在［57］. 新近在8例肝癌标本中发现了 螺杆菌16SrDNA存在，测序证明与H. pylori具有99%同源性，但由于是部分16SrDNA序列 ，而不能肯定是哪一种螺杆菌［58]. 但也有相反的报道，在73例德国人慢性胆囊炎 患者胆囊中，用上述同样的策略和方法却未检测出螺杆菌16SrRNA［59］. 其他如H. cinaedi与H. fennelliae可引起人急性腹泻，尤其引起免疫缺陷者如AID S患者出现胃肠炎及菌血症［60］. H. pullorum与H. canadensis感染可导 致人急性腹泻［61，62]. H. bilis是从高龄实验小鼠的肝胆系统和肠道分离的 ，已知与慢性多灶性肝炎相关. Helicobacter sp. flexispira感染可引起人及其他 一些动物慢性腹泻［63］.

3 研究现状与展望

3.1 研究现状 实际上，怀疑胃、十二指肠疾患的发生与某 种细菌感染有联系已有100多年的历史，但直到最近20年从人和其他动物的胃肠内分离到多种具有尿素酶活性的螺杆菌后才得以证实. 大量实验及临床研究证明，H. pylori是一些慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡等胃肠疾病的重要发病因素，曾经叫人不可思议的感染因子乃胃炎及消化性溃疡之病原的理论终被确立，使慢性胃炎、消化性溃疡等疾病的治疗大为改观. 其与胃癌、胃淋巴瘤密切的联系亦为许多研究所肯定，1994年世界卫生组织将H. pylori列为第一类生物致癌因子，人类第一次将细菌感染与癌症的发生联系起来［64-126]. 随后又从人及其他哺乳动物和鸟类的肾、肝、肠等部位鉴定出20多种螺杆菌，螺杆菌的种类及相关性疾病谱不断扩大. 尤其是1994年发现的H. hepaticus成功复制出动物慢性肝炎和肝癌模型，进一步丰富了细菌致癌理论和肝炎的病因学内容 ［127］. 但是螺杆菌与疾病的关系仍远未阐明：①虽然H. cinaedi和H. fennelli ae在一种灵长类动物成功地复制出腹泻动物模型；H. hepaticus在小鼠体内也成功复制出动物慢性肝炎和肝癌模型；H. pylori在豚鼠和蒙古沙鼠体内已诱发出急性胃炎，胃糜烂，胃溃疡，萎缩性胃炎，肠上皮化生，长期感染H. pylori已诱发蒙古沙鼠的胃癌出现；但是目前发现的很多螺杆菌都是“慢细菌”（slow bacterium）［128] ，仅引起宿主轻微的炎症反应. 如H. heilmannii在非人类灵长类动物及其他天然宿主 中仅引起轻微的炎症，大多数螺杆菌感染狗⒚ㄒ彩侨绱 有的螺杆菌在不同的宿主，其导致的临床表现有差异，如H. hepaticus感染某些品系小鼠引起的慢性活动性肝炎并不严重. 因而大多数螺杆菌的病原学意义尚未完全明了. ②对大多数螺杆菌的流行病学， 传播方式及致病机制知之甚少. ③发现H. pylori感染与人类疾病的相关性是通过长期的病例对照及实验性治疗来实现的，但要使用大样本和长期跟踪的方法来研究除人以外的宿 主是不现实的，因而对很多螺杆菌相关性疾病研究进展不大. ④虽然目前发现螺杆菌感染与 疾病的关系常有一定宿主特异性，但一些新出现的传染病（如莱姆病）提示，在其天然宿主 无害的细菌可导致其他动物和人的疾病. 目前除了H. pylori外，其他螺杆菌与人类疾 病关系的研究甚少.

螺杆菌是一个新的菌属，其成员之间有很多类似的特征，在H. pylori及相关性疾病研 究不断取得新成就的同时，近来国际上已重视对其他螺杆菌及其相关性疾病的研究.

3.2 加强螺杆菌的基础研究 1997年底已完成对H. pylori基因组全序列测定，这对于研究其致病机制是具有重要意义的. 因而，选取目前与疾病关系比较明确的一种螺杆菌（如H. hepaticus）进行基因组全序列测定及克隆致病基因，国内许多研究机构已经具备这个条件.
3.3 重视EHS与人类疾病关系的研究 目前已发现5种螺杆菌H. hepaticus，H. pullorum，H. bilis，H. cholecystus和H. canis与某些动 物肝脏疾病有明确的关系，国际上也有几个研究小组在慢性肝胆疾病及肝癌患者的肝胆组织 中发现螺杆菌核酸存在，因此螺杆菌与人类肝胆系疾病的关系研究开始受到关注，估计会成为今后这一领域的研究重点之一. 主要方向有：①由于很难获得人正常肝胆组织标本，开发非侵入性血清学诊断方法势在必行，通过病例对照，开展慢性肝胆疾病及肝癌患者的其他螺杆菌的血清流行病学调查. ②目前尚无从人肝胆组织中成功培养出螺杆菌的报道，因而培养方法的突破甚为重要. ③在目前共有序列PCR方法的基础上结合血清流行病学调查 ，利用PCR-RFLP及代表性差异展示技术（RDA）确立螺杆菌与疾病的相关关系，同时随着螺杆菌基础研究进展建立免疫组化诊断方法等.慢性肝病，包括慢性肝炎、肝硬变和肝癌是严重危害我国人民身体健康的最主要疾病之 一，尽管不断有新的肝炎病毒被发现，但仍有部分慢性肝病和肝癌的病因不明. 目前大多数 研究者将注意力集中在肝炎病毒的寻找上，是否部分肝病或肝癌是由螺杆菌感染所致？ 即使病因明确者，也可能重叠螺杆菌感染. 螺杆菌与肝炎病毒在慢性肝病和肝癌发生过程中是否具有协同作用 既往对“嗜肝细菌”认识不足，未将慢性肝病和肝癌的发生与细菌感染联系起来. 螺杆菌与人类肝胆系疾病关系的研究无疑将丰富肝炎和肝癌的病因学内容， 对阐明螺杆菌属细菌致癌机制具有重要意义，并为最终使用抗生素防治这类患者提供了可能.

中南大学湘雅医院 湖南省长沙市 410008

范学工，博士，教授，博士导师，副院长. 发表第一作者论文50余篇，主要从事螺杆菌相关性疾病和病毒性肝炎研究.

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